自1997年國際上第一個醫療器械風險管理標準EN 1441:1997發布至今，醫療器械風險管理已有二十多年歷史。我國第一個醫療器械風險管理標準為YY/T 0316—2000，因為以推薦性標準的形式發布，在部分生產企業中未引起足夠的重視。2014年，《醫療器械監督管理條例》明確對醫療器械按照風險程度實施分類管理，同年《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（以下簡稱43號公告）中明確了產品風險分析資料的要求，《醫療器械生產質量管理規范》明確要求企業應將風險管理貫穿設計開發、生產、銷售和售后服務等全過程。2020年，《醫療器械安全和性能的基本原則》（以下簡稱《基本原則》）明確了為實現產品的安全有效應滿足的基本要求，全篇體現了風險管理的理念。由此可見，我國醫療器械監管部門對風險管理的重視程度不斷提高，且要求逐漸細化。通過匯總技術審評中風險管理資料存在的問題，分析問題產生的原因，給出了實施層面的建議，并就風險管理的發展進行了探討。

技術審評中風險管理常見問題

基于醫療器械安全有效基本原則和法規標準要求，技術審評中發現的風險管理資料問題主要體現在全面性、完整性、關聯性、一致性等 方面。

1.1 風險分析不全面

風險管理資料未全面考慮產品相關風險，如氧療類產品與氧氣配合使用，但未考慮燃爆風險；內窺鏡手術控制系統未考慮手術器械與組織接觸力超出一定限值而損傷組織的風險，未考慮手術過程中機械臂運動不穩定造成的風險；遠程超聲診斷系統未考慮信號傳輸中斷等原因造成醫生無法及時獲得患者情況造成的風險。在與安全性有關的特征判定中，同一安全特征可能有多個危險（源），同一危險（源）也可能有產生該危險（源）的多個危險情況，風險分析不全面也包括對同一安全特征考慮的危險（源）不充分或產生某危險（源）的危險情況考慮不全面的情形。

1.2 風險管理資料不完整

部分風險管理資料沒有涵蓋一個完整的風險管理過程所需的所有要素，如缺少綜合剩余風險的可接受性評價及對生產和生產后信息收集評審的系統。綜合剩余風險的可接受性評價缺失，則無法判斷與預期受益相比，產品的風險是否可接受。2021年，《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》針對該問題在風險管理文檔的要求上比43號公告增加了“與產品受益相比，綜合評價產品風險可接受”的要求。缺少對生產和生產后信息收集評審的安排，則無法實現產品全生命周期的風險管理。對于申報資料中顯示產品存在變更、不良事件、召回等情形，缺少對該情形可能引起的風險、是否須采取或變更風險控制措施的分析，且未提交采取措施后的驗證資料，這也是申請人未將生產和生產后信息納入風險管理的體現。

1.3 對風險管理資料與其他注冊申報資料的關聯性理解不準確

風險管理資料作為注冊申報資料的重要文件之一，與其他注冊申報資料如產品安全有效清單、研究資料、臨床評價資料等均具有重要的聯系，內容互為因果、相互支持。風險管理活動的控制措施及實施控制措施后的驗證確認資料往往會成為其他申報資料的重要來源，如手術器械可能導致患者感染的風險，須采取的風險控制措施是選取合適的消毒滅菌方法，該措施的驗證資料即為消毒滅菌研究資料。臨床試驗在生物學試驗完成之前開展，即在尚未證明產品的生物學危害可控的前提下用于人體。部分申請人沒有意識到風險管理資料與其他資料之間的密切聯系，將風險管理資料視為孤立的文件，導致證明產品安全有效的資料之間缺乏一致性和系統性。

1.4 風險管理資料與申報產品不一致

風險管理資料適用范圍中的產品與申請注冊的產品不一致，且沒有對資料中產品與申報產品關系的說明和分析，無法判斷風險管理資料能否證明申報產品的安全性。對于變更注冊申請，風險管理資料無變更相關風險內容。

1.5 其他問題

其他問題主要體現在風險識別的準確性、風險管理資料的嚴謹性等方面。部分安全性有關特征的問題識別不準確，適用的問題判定為不適用。嚴謹性問題，如前后不一致，如風險嚴重度和風險概率等級在風險管理計劃和風險管理報告中不一致；風險控制措施中指明應在說明書中給出的提示性或警示性信息并未體現在說明書中。產品安全有效清單中證明符合性的文件指向風險管理資料，但風險管理資料中并無相關信息。

1.6 風險管理問題出現情況統計

在審評系統中隨機抽取2020—2021年受理的產品共82個，對其發補單中的風險管理相關問題進行了統計分析，結果發現82個產品中有48個產品存在風險管理相關問題，占統計產品總數的59%。存在問題的產品中共出現風險管理相關問題84個，其中風險分析不全面出現的情況最多，各類風險管理問題情況如表1 所示。

風險管理問題原因分析

風險管理資料中產生上述問題的原因主要為從業人員對產品及風險管理知識儲備不足、對風險管理重視不足。值得注意的是，問題和原因不是一一對應的關系，一個問題通常由多個原因引起，一個原因也可能同時引起多個問題。

2.1 知識技術儲備不足

有效的風險管理活動所需知識眾多，如風險管理標準、風險管理技術、風險管理工具和方法、產品軟硬件知識、產品相關臨床知識、醫療器械監管法規和產品標準要求等。知識和技術儲備不足是風險分析不全面的重要原因之一，對產品了解不全面、對法規及標準理解不深入，往往會造成產品風險的遺漏。風險管理資料不完整和對資料關聯性理解不準確通常是由知識儲備不足引起的，兩者不同點在于風險管理資料不完整是因為對風險管理標準的理解不到位，而對資料關聯性理解不準確則是因為對醫療器械注冊申報要求缺少全面深入的認識。風險識別的準確性也是因為產品知識、標準知識或臨床知識不足?？傊?，風險管理人員各項知識的欠缺是造成風險管理資料問題的主要原因之一。

2.2 對風險管理重視不足

對風險管理的重視可以來源于標準的要求、產品安全及企業發展的要求、監管法規的要求。YY/T 0316—2016標準3.2中對最高管理者在風險管理活動的支持上提出了要求，該標準3.3對執行風險管理任務的人員資格提出了要求。醫療器械監督管理法規中也有對安全有效性的明確要求。由于對風險管理的重視不足，特別部分申請人沒有有效執行，在產品生命周期中的各個階段沒有建立有效的風險管理體系，在設計開發、生產及售后過程中沒有執行相關的風險管理活動，而僅把風險管理資料作為取得監管部門許可的文件，沒有真正發揮風險管理活動的作用。關于風險管理常見的5類問題，從一定程度上都可歸因于對風險管理的重視不足。尤其是風險管理資料不完整、風險管理資料與申報產品不一致和嚴謹性問題。

上述不是相互孤立的，它們相互聯系，密不可分。

對申請人風險管理改進的建議

針對醫療器械企業風險管理過程中存在的問題，不少研究者提出了改進的建議，如加強培訓、引導企業樹立正確的風險管理理念；明確主體責任，提高風險管理人員的專業能力等。本研究基于技術審評過程中風險管理資料的常見問題及原因分析，提出如下建議。

3.1 建立風險管理體系，并融入質量管理體系中

YY 0316標準和《基本原則》中均提到了風險管理體系的概念，但風險管理體系并不是獨立的體系，而與質量管理體系有密切的聯系，是質量管理體系不可分割的一部分，可看作是質量管理體系的子集，將風險管理體系與質量管理體系緊密結合，后者中活動的輸出作為前者的輸入進行分析和評估，前者的輸出匯入后者的流程或程序中執行，才能形成良性循環，保證風險管理活動的有效性。YY/T 0287—2017標準4.1總要求中明確“應用基于風險的方法控制質量管理體系所需的過程”，在質量體系的各過程中應用風險管理的思維和方法，可有助于風險管理與質量管理體系的融合，避免風險管理孤立的問題。關鍵在于將風險管理要求真正融入質量體系并切實有效地執行。

3.2 風險管理動態更新

《基本原則》明確指出，風險管理是持續反復的過程，需要定期進行系統性的改進更新?！夺t療器械不良事件監測和再評價管理辦法》規定，持有人應當對上市醫療器械安全性進行持續研究，對產品的不良事件報告、監測資料和國內外風險信息進行匯總、分析，評價該產品的風險與受益，記錄采取的風險控制措施，撰寫上市后定期風險評價報告。注冊申報提交的風險管理資料并不是風險管理過程的終點，而是為后續風險管理活動提供了基礎。在產品上市后的生產、銷售、售后及產品變更的各過程均可能產生影響風險管理的輸入，評估這些輸入，判斷是否需要更新風險管理資料，如重新評估風險嚴重度或概率水平、重新評估風險控制措施的有效性、考慮新增風險控制措施的必要性等。

3.3 增加知識儲備

提高企業管理人員的風險管理意識，提升企業法規人員的水平，充分考慮法規、規范性文件、標準等，并結合產品自身特點全面考慮對風險管理的要求；如利用《基本原則》《醫療器械生產質量管理規范附錄》逐條自查，檢查產品適用的法規、標準、規范性文件中是否有風險管理要求，根據產品自身的結構組成、工作原理、臨床適用情形等判定是否有適用的法規標準中未考慮的風險。借鑒同類產品或類似產品的風險管理經驗，如及時關注同類或類似產品上市后不良事件情況，聽取具有同類或類似產品風險管理人員的建議。

風險管理發展方向展望

隨著各種復雜產品和/或創新產品的出現，產品的風險管理也越來越復雜，風險受益比的判定也更加困難，風險受益評估在綜合評價產品風險方面的難度和重要性也不斷提高，為此，國家藥品監督管理局在2019年發布了《醫療器械產品受益-風險評估注冊技術審查指導原則》。在監管層面，上市前技術審評及上市后監督核查對產品風險管理活動要求越來越高，不管從監管層面還是從產品自身需求上都對風險管理提出了更高的挑戰。安全、有效、合規，是風險管理的基本要求，而通過風險管理為產品全生命周期增值，是風險管理發展的必然趨勢。

結語

風險管理是貫穿產品全生命周期的活動，其根本目的是保證產品的安全有效，為產品的合規性提供證據，進而促進行業的持續改進。本研究通過總結醫療器械技術審評中風險管理資料的常見問題，分析了問題產生的原因，提出了改進的建議，并對風險管理的發展方向進行了展望。期待通過本研究的分析討論，提高申請人的風險管理意識，為申請人的風險管理活動提供建議，以實現風險管理活動保證產品安全有效性的真正目的。